Preacher conta a história de Jesse Custer, um ex-pastor que foi possuído por uma entidade sobrenatural que lhe confere o poder de fazer com que qualquer pessoa o obedeça. Essa entidade (chamada Gênesis) é fugitiva do Paraíso e os anjos a procuram para prendê-la novamente. Quando descobrem que ela e Jesse Custer se tornaram um só, o objetivo passa a ser matá-lo. Para isso ressuscitam um matador do século XIX, o Santo dos Assassinos e enviam em seu encalço.
O destino faz com que Jesse venha a encontrar sua ex-namorada, Tulipa e junto dela o personagem mais excêntrico da revista, o vampiro irlandês Cassidy. Ambos passam a acompanhá-lo em sua fuga tanto da polícia quanto do Santo.
Preacher tells the story of Jesse Custer, a former pastor who was possessed by a supernatural entity that gives it the power to make anyone obey him. This entity (called Genesis) is a fugitive from Heaven and the angels seek to arrest her again. When they discover that she and Jesse Custer became one, the goal becomes to kill him. For this raised a killer of the nineteenth century, the Saint of Assassins and send in pursuit.
The destination makes Jesse will find his ex-girlfriend, Tulip, and with her the most eccentric character of the journal, the Irish vampire Cassidy. Both come to accompany him on his escape both the police and the Holy.
